Ο ΠΑΟΚ έχει αγωνιστεί με σημαντικά ονόματα του ευρωπαϊκού ποδοσφαίρου για τις ευρωπαϊκές διοργανώσεις της UEFA, όπως η Μπαρτσελόνα του Γιόχαν Κρόιφ και η Νάπολι του Ντιέγκο Μαραντόνα. Έχει αποκλείσει ορισμένες πολύ ισχυρές ομάδες κατά την περίοδο που τις αντιμετώπισε, όπως τη Λέγκια Βαρσοβίας και τη Λυών στην πορεία του στο κύπελλο Κυπελλούχων του 1973–74, όταν έφθασε μέχρι τα προημιτελικά της διοργάνωσης, για να αποκλειστεί από την κάτοχο του τροπαίου Μίλαν, ενώ σημαντικές προκρίσεις έχει σημειώσει και επί των Μαλίν, Άρσεναλ, Ουντινέζε, Γκρασχόπερς, Φενέρμπαχτσε, Βασιλεία, Σπαρτάκ Μόσχας, Μπεσίκτας και Μπενφίκα. Ως σημαντικές ευρωπαϊκές επιτυχίες πιστώνονται και οι νίκες στις έδρες των Τότεναμ, Ντόρτμουντ, Φιορεντίνα και Άιντραχτ Φρανκφούρτης με σκορ 1-2, 0-1, 2-3 και 1-2 αντίστοιχα.

Σε άλλες περιπτώσεις υπήρξε εξαιρετικά άτυχος, καθώς τέσσερις φορές αποκλείστηκε στη διαδικασία των πέναλτι από τις Άιντραχτ Φρανκφούρτης, Μπάγερν Μονάχου, Σεβίλλη και Μπενφίκα, ενώ δύο αποκλεισμούς έχει υποστεί από τον Άγιαξ στα προκριματικά του Τσάμπιονς Λιγκ (2010-11, 2016-17) παρά το γεγονός ότι και τις δύο φορές στους πρώτους εκτός έδρας αγώνες αναδείχθηκε ισόπαλος με 1-1, τον πρώτο με εντός έδρας ισοπαλία 3-3 (κανονισμός του εκτός έδρας γκολ) και τον δεύτερο με εντός έδρας ήττα 1-2.

Ο ΠΑΟΚ είναι ο μοναδικός από τους τακτικούς εκπροσώπους της χώρας στα ευρωπαϊκά κύπελλα, που εμφανίζει θετικό ισοζύγιο νικών/ηττών καθώς και τερμάτων (υπάρχει και ο Ολυμπιακός Βόλου που σημείωσε τρεις νίκες και μία ισοπαλία σε σύνολο τεσσάρων αγώνων στην μοναδική του ευρωπαϊκή παρουσία και αποκλείστηκε από την συνέχεια για εξωαγωνιστικούς λόγους), ενώ η εκτός έδρας νίκη του επί της Λοκομοτίβι Τιφλίδας με σκορ 7–0 στις 16 Σεπτεμβρίου 1999 για το κύπελλο UEFA, είναι η μεγαλύτερη σε έκταση που πέτυχε ποτέ ελληνική ομάδα σε ευρωπαϊκή διοργάνωση.

Πρώτος σκόρερ στην ιστορία του συλλόγου στις ευρωπαϊκές διοργανώσεις είναι ο Στέφανος Αθανασιάδης με 20 τέρματα και ακολουθούν οι Δημήτρης Σαλπιγγίδης και Αντρίγια Ζίβκοβιτς με 14 τέρματα.