Η Καβάλα ήταν αποικία Θασίων. Το πρώτο μέρος που αποίκησαν ήταν η σημερινή Καλαμίτσα όπου υπάρχουν ακόμη ερείπια της πόλης όπως και το τείχος της. Ο πρώτος οικισμός ονομάστηκε Αντισάρα ενώ τον 7ο αιώνα π.Χ. αποικίστηκε και ο βράχος της σημερινής Παναγίας δίπλα στο καρνάγιο.

Στα αρχαία χρόνια είχε το όνομα Νεάπολη και ήταν σύμμαχος των Αθηναίων. Πέρασε στην κυριαρχία των Μακεδόνων από τα μέσα του 4ου αιώνα π.Χ. και διαδραμάτισε σημαντικό ρόλο κατά τη διάρκεια των ρωμαϊκών εμφύλιων πολέμων (μάχη Φιλίππων 42 π.Χ.)