Αρχικά ο Παπαφλέσσας είχε σχεδιάσει να αντιμετωπίσει τα στρατεύματα του Ιμπραήμ. Στο χωριό Δραΐνα της Μεσσηνίας, ήθελε να παρατηρεί από ψηλά και μακριά τους εχθρούς. Όμως τελικά αποφάσισε να τα αντιμετωπίσει στο Μανιάκι.
Όταν το 1825 ο Ιμπραήμ πασάς εισέβαλε στην Πελοπόννησο, πρώτος ο Παπαφλέσσας ζήτησε να ελευθερωθούν οι φυλακισμένοι πολεμιστές, αλλά δεν εισακούστηκε. Έτσι αναγκάστηκε να εκστρατεύσει ο ίδιος: αφού διορίστηκε από το Εκτελεστικό Σώμα στις 27 Απριλίου 1825,[46] περιέρχεται από την επόμενη μέρα την κεντρική και νοτιοδυτική Πελοπόννησο με σκοπό τη στρατολόγηση ανδρών. Το δρομολόγιό του ήταν αναχώρηση από Ναύπλιο, και μετάβαση διαδοχικά σε Τρίπολη, Λεοντάρι. Ο Παπαφλέσσας με συνεχείς του εκκλήσεις ζητά την απελευθέρωση του Κολοκοτρώνη και των άλλων αγωνιστών που κρατούνταν στην Ύδρα.[47] Είχε καταφέρει να συγκεντρώσει περίπου 2.000 πολεμιστές[48]. Στις 19 Μαΐου όταν φάνηκαν τα αιγυπτιακά στρατεύματα, περισσότεροι από 1.000 άνδρες του Παπαφλέσσα διασκορπίστηκαν[49] και έμεινε με μόνο 600 (ή κατά άλλους 500) πολεμίστες.
Στη Μάχη στο Μανιάκι στις 20 Μαΐου, βρήκε τον θάνατο προβάλλοντας ηρωική αντίσταση μαζί με τους λίγους άνδρες που του είχαν μείνει. Σύμφωνα με την ιστορία, που αναφέρουν και ορισμένοι ιστορικοί της επανάστασης, μετά το τέλος της μάχης ο Ιμπραήμ ζήτησε από τους στρατιώτες του να αναζητήσουν και να βρουν το νεκρό σώμα του Παπαφλέσσα. Όταν εκείνοι το βρήκαν, τους διέταξε να τοποθετήσουν πάνω στο ακέφαλο πτώμα το κεφάλι και να τον στήσουν σε μια βελανιδιά που βρισκόταν εκεί. Τότε ο Ιμπραήμ πλησίασε το νεκρό Παπαφλέσσα λέγοντας:«Αμαρτία να χαθεί τούτος ο πολέμαρχος!»[50], σε ένδειξη αναγνώρισης της γενναιότητας, της ανιδιοτέλειας και του θάρρους του.[51]