Στη συμβολή των οδών Αρριανού και Ιασονίδου, σε μικρή απόσταση από την αψίδα του Γαλερίου και τη Ροτόντα, βρίσκεται ο ναός του Αγίου Παντελεήμονα. Πρόκειται ίσως για τον ομορφότερο Βυζαντινό ναό στην Θεσσαλονίκη. Αποτέλεσε πνευματικό κέντρο του 14ου αιώνα και συνδέθηκε με την μεγάλη συγγραφική και διδακτική δραστηριότητα των κορυφαίων ελληνιστών Θωμά Μάγιστρου και Ματθαίου Βλάσταρη.
Ο Ναός του Αγίου Παντελεήμωνα ανήκει στον τύπο του σύνθετου τετρακιόνιου σταυροειδούς εγγεγραμμένου ναού με τρούλλο.
Ένας δεύτερος τρούλλος επιστέφει το νάρθηκα, ενώ και δύο παρεκκλήσια σχηματίζονται στο ανατολικό πέρας των πλαγίων στοών. Ο τύπος αυτός του Ναού συνιστά χαρακτηριστικό δείγμα της αρχιτεκτονικής της Παλαιολόγειας αναγέννησης στη Θεσσαλονίκη.
Ενδιαφέρον για την ιστορία του ναού παρουσιάζει η απεικόνιση του Αγίου Ιακώβου του Αδελφοθέου. Οι τοιχογραφίες του Ναού εντάσσονται στα τέλη του 13ου – αρχές του 14ου αιώνα και συνδυάζουν τη μνημειακή αντικλασική αντίληψη με τις νέες τάσεις της παλαιολόγειας αναγέννησης. Μετά τα μέσα του 16ου αιώνα (περίπου 1568 – 1571) ο ναός μετατρέπεται σε τζαμί με την επωνυμία »Ισαακιέ Τζαμί» (= το τζαμί του Ισαάκ). Οι τοιχογραφίες και η εξωτερική τοιχοποιία
ασβεστώνονται, υψώνεται μιναρές, του οποίου σώζεται η βάση, και κατασκευάζεται μαρμάρινο σιντριβάνι στον περίγυρο.
Μετά τους σεισμούς του 1978 ακολούθησαν εργασίες αποκατάστασης του ναού το 1992 και τελικά το 1994 ο ναός επαναλειτούργησε. Η ομορφιά και η ιστορική σημασία του ναού δεν πέρασε απαρατήρητη από την Unesco, η οποία τον βράβευσε το 2000.
