Μετά την επιστροφή του στην Ελλάδα διορίστηκε υπάλληλος του Υπουργείου Εξωτερικών (1926), αρχίζοντας έτσι μια λαμπρή καριέρα στο διπλωματικό σώμα, που κορυφώθηκε το 1957, με την τοποθέτησή του ως πρεσβευτή της Ελλάδας στη Μεγάλη Βρετανία. Παρέμεινε στο Λονδίνο έως το 1962, οπότε και συνταξιοδοτήθηκε. Στις 10 Απριλίου του 1941, μία ημέρα μετά την κατάληψη της Θεσσαλονίκης από τους Γερμανούς, παντρεύτηκε στην Πλάκα τη Μαρώ Ζάννου, με την οποία δεν απέκτησε παιδιά.

Στα ελληνικά γράμματα ο Γιώργος Σεφέρης εμφανίστηκε το 1931, με την ποιητική συλλογή Στροφή, η οποία από την πρώτη στιγμή της κυκλοφορίας της προκάλεσε το ενδιαφέρον της λογοτεχνικής κοινότητας της Αθήνας, με θετικές και αρνητικές αντιδράσεις. Οι θαυμαστές του -Γιώργος Θεοτοκάς, Γιώργος Κατσίμπαλης και Ανδρέας Καραντώνης- υποστήριξαν ότι η Στροφή εγκαινιάζει μια καινούργια εποχή για την ελληνική ποίηση, ενώ οι επικριτές του, όπως ο Άλκης Θρύλος και ο Τάκης Παπατσώνης, ισχυρίστηκαν ότι η ποίηση του Σεφέρη είναι σκοτεινή και εγκεφαλική, χωρίς πραγματικό συναίσθημα. Με την πάροδο του χρόνου, η Στροφή απέκτησε τεράστιο συμβολικό βάρος, επειδή θεωρήθηκε από την κριτική ότι έστρεψε την ελληνική ποίηση από την παραδοσιακή στη μοντέρνα γραφή. Ο Μοντερνισμός του Σεφέρη, παρατηρεί ο Γιώργος Θεοτοκάς, υπήρξε «ένας μοντερνισμός τολμηρός, αλλά που κρατούσε το νήμα της παράδοσης, με αίσθημα ευθύνης και με σεβασμό για τη γλώσσα». Ο θόρυβος που δημιουργήθηκε, αλλά και το ειδικό βάρος των Κατσίμπαλη και Καραντώνη στα λογοτεχνικά πράγματα, τον βοήθησε να επιβληθεί ως ένας πολλά υποσχόμενος νέος ποιητής.

Η καθιέρωση του Σεφέρη ως μείζονος ποιητή έγινε το 1935, με την ποιητική συλλογή Μυθιστόρημα. Σ’ αυτό το έργο βλέπουμε πλήρως διαμορφωμένα τα σύμβολα που συνθέτουν την ποιητική μυθολογία του Σεφέρη: το «ταξίδι», οι «πέτρες», τα «μάρμαρα», τα «αγάλματα», η «θάλασσα», ο «Οδυσσέας» κ.ά. Εκτός από το πλούσιο ποιητικό έργο του, ο Σεφέρης διακρίθηκε και στον δοκιμιακό λόγο, με μία σειρά ρηξικέλευθων κριτικών δοκιμίων, στα οποία τόνισε τη σημασία της ελληνικής παράδοσης και ανέδειξε το έργο περιθωριακών μορφών της, όπως του Γιάννη Μακρυγιάννη και του Θεόφιλου. Το μεταφραστικό του έργο είναι μικρό σε ποσότητα, αλλά σημαντικό. Μετέφρασε δύο έργα του αμερικανού ποιητή Τ.Σ. Έλιοτ (Έρημη Χώρα και Φονικό στην Εκκλησιά), ενώ μετέφερε στη νέα ελληνική δύο έργα της Βίβλου (Άσμα Ασμάτων και Αποκάλυψη του Ιωάννη). Ο Τ.Σ. Έλιοτ, ηγετική φυσιογνωμία της μοντερνιστικής ποίησης του 20ου αιώνα, ήταν ο ποιητής που τον επηρέασε όσο κανένας άλλος.

Από τη δεκαετία του '50 το έργο του Σεφέρη μεταφράστηκε και εκτιμήθηκε στο εξωτερικό. Συνεπεία αυτού ήταν η βράβευσή του με το Νόμπελ Λογοτεχνίας τον Δεκέμβριο του 1963, «για το υπέροχο λυρικό ύφος του, που είναι εμπνευσμένο από ένα βαθύ αίσθημα για το ελληνικό πολιτιστικό ιδεώδες», όπως αναφέρεται στο σκεπτικό της Σουηδικής Ακαδημίας.

Κατά τη διάρκεια της επτάχρονης δικτατορίας, έσπασε η σιωπή του στις 28 Μαρτίου του 1969 και στηλίτευσε τη χούντα με την περίφημη δήλωσή του στο ραδιόφωνο του BBC. «Είναι μια κατάσταση υποχρεωτικής νάρκης, όπου όσες πνευματικές αξίες κατορθώσαμε να κρατήσουμε ζωντανές, με πόνους και με κόπους, πάνε κι αυτές να καταποντισθούν μέσα στα ελώδη στεκάμενα νερά» τόνισε μεταξύ άλλων.

Στις αρχές Αυγούστου του 1971 ο Γιώργος Σεφέρης εισάγεται στον Ευαγγελισμό και εγχειρίζεται στον δωδεκαδάκτυλο. Θα πεθάνει από μετεγχειρητικές επιπλοκές τα ξημερώματα της 20ης Σεπτεμβρίου του 1971. Η κηδεία του, δύο ημέρες αργότερα, θα είναι πάνδημη και θα λάβει αντιδικτατορικό χαρακτήρα. Στη νεκρώσιμη πομπή προς το Α' Νεκροταφείο, μπροστά στην Πύλη του Αδριανού, το πλήθος σταματά την κυκλοφορία και αρχίζει να τραγουδά το απαγορευμένο τραγούδι του Μίκη Θεοδωράκη σε στίχους Σεφέρη Άρνηση (Στο περιγιάλι το κρυφό, όπως είναι πιο γνωστό). Στις 23 Σεπτεμβρίου, δημοσιεύεται στην εφημερίδα Το Βήμα, το τελευταίο ποίημα του Γιώργου Σεφέρη Επί Ασπαλάθων, που έγραψε στις 31 Μαρτίου 1971 και αποτελεί μία ακόμη καταγγελία κατά της δικτατορίας.

Αρκετοί συνθέτες έχουν μελοποιήσει ποιήματά του, όπως οι Μίκης Θεοδωράκης, Νίκος Μαμαγκάκης, Μίλτος Πασχαλίδης, Αδελφοί Κατσιμίχα, Ηλίας Ανδριόπουλος, Δήμος Μούτσης, Αργύρης Μπακιρτζής, Δημήτρης Αγραφιώτης, Θεόδωρος Αντωνίου, Λεωνίδας Ζώρας, Θεόδωρος Καρυωτάκης, Περικλής Κούκος, Γιώργος Κουρουπός, Γεώργιος Πονηρίδης, Θάνος Μικρούτσικος και Τζον Τάβενερ.