Ο Χάρι περνάει το καλοκαίρι στο σπίτι των θείων του, όταν θα τον επισκεφτεί ο Ντόμπυ, ένα ξωτικό και θα τον προειδοποιήσει να μην επιστρέψει στο Χόγκουαρτς. Ο Χάρι αρνείται. Αργότερα έρχεται ο Ρον με τα δίδυμα αδέρφια του Τζορτζ και Φρεντ, με το ιπτάμενο αμάξι του πατέρα τους να τον πάρουν μαζί τους. Όλοι μαζί πηγαίνουν στο σπίτι των Ουέσλι. Εκεί ο Χάρι θα συναντήσει την αδερφή του Ρον, την Τζίνι, η οποία ετοιμάζεται να ξεκινήσει μαθήματα στη Σχολή Μάγων. Επίσης γνωρίζει τον πατέρα του Ρον, τον Άρθουρ. Λίγο αργότερα ο Χάρι με τους Ουέσλι θα πάνε στην Διαγώνιο Αλέα. Κατά λάθος ο Χάρι θα βρεθεί στην Αδιέξοδο Αλέα. Ευτυχώς, θα βρει εκεί τον Χάγκριντ που θα τον πάει να βρει τους Ουέσλι και την Ερμιόνη. Καθώς ψωνίζουν, ο Χάρι γνωρίζει το Γκιλντρόι Λόκχαρτ, ένα διάσημο μάγο και συγγραφέα και αργότερα συναντά το Ντράκο Μαλφόι με τον πατέρα του Λούσιους, που θαυμάζει τον Βόλντεμορτ και απεχθάνεται το Χάρι, την Ερμιόνη και τους Ουέσλι.
Στο σταθμό του τρένου, ενώ όλοι επιβιβάζονται, ο Χάρι και ο Ρον δυσκολεύονται και έτσι χάνουν το τρένο. Οι δυο τους καταφέρνουν να φτάσουν στο Χόγκουαρτς με το ιπτάμενο αμάξι. Όταν μπαίνουν μέσα στη σχολή, ο επιστάτης Φλιτς τους λέει ότι θα αποβληθούν αλλά οι καθηγητές Μαγκόναγκαλ και Ντάμπλντορ τους λένε ότι θα τιμωρηθούν αντί να αποβληθούν.
Λίγο μετά αφού άρχισαν τα μαθήματα, ο Χάρι αρχίζει να ακούει μια απειλητική φωνή που κανένας άλλος δεν ακούει. Τότε οι Χάρι, Ρον και Ερμιόνη βρίσκουν το μήνυμα "Η Κάμαρα των Μυστικών έχει ανοίξει. Εχθροί του διαδόχου, έχετε το νου σας", γραμμένα με αίμα στον τοίχο του κάστρου και ανακαλύπτουν την γάτα του επιστάτη Φλιτς να έχει μαρμαρώσει. Ο θρύλος λέει ότι η Κάμαρα με τα Μυστικά μπορεί να ανοιχτεί μόνο από το διάδοχο του Σλίθεριν. Ο Χάρι υποψιάζεται το Μαλφόι. Για να μάθουν τι κρύβει, οι τρεις τους θα πιουν πολυχημικό φίλτρο και θα μεταμφιεστούν στους φίλους του Ντράκο, Κραμπ και Γκόιλ. Μαθαίνουν ότι ο Μαλφόι δεν είναι ο διάδοχος και ότι δεν ξέρει ποιος είναι.
Ο Γκιλντρόι Λόκχαρτ, προσλαμβάνεται να διδάξει στη σχολή ως καθηγητής άμυνας κατά των σκοτεινών δυνάμεων. Στο μάθημά του, ο Ντράκο καλεί ένα φίδι, με το οποίο ο Χάρι μπορεί να μιλήσει. Η Ερμιόνη εξηγεί ότι μίλησε ερπετικά, κάτι που κάνει όλο το σχολείο να πιστεύει ότι ο Χάρι είναι ο διάδοχος.
Στο μπάνιο, ο Χάρι βρίσκει ένα βιβλίο με άδειες σελίδες που κάποτε ανήκε σε κάποιον με το όνομα Τομ Μάρβολο Ριντλ. Μέσα από το βιβλίο, ο Χάρι βλέπει τι έγινε πριν 50 χρόνια, όταν ο Τομ ήταν μαθητής. Οι αναμνήσεις του Τομ ενοχοποιούν το Χάγκριντ ως το διάδοχο.
Κατά τη διάρκεια της χρονιάς και άλλοι μαθητές βρίσκονται μαρμαρωμένοι, ανάμεσά του και η Ερμιόνη, και το βιβλίο του Τομ Ριντλ χάνεται. Ο Χάρι και ο Ρον ανακαλύπτουν από ένα χαρτί στο πετρωμένο χέρι της Ερμιόνης, ότι το τέρας που είναι υπεύθυνο για τις επιθέσεις είναι ο Βασιλίσκος. Στην πορεία βρίσκουν και άλλο μήνυμα από το διάδοχο και οι καθηγητές λένε ότι η Τζίνι βρίσκεται στην Κάμαρα. Στέλνουν τον Λόκχαρτ να βρει και να σώσει την Τζίνι, αλλά αντιθέτως αυτός προσπαθεί να δραπετεύσει όταν ο Χάρι και ο Ρον τον πιάνουν. Ανακαλύπτουν ότι ο Λόκχαρτ είναι απάτη. Χρησιμοποιούσε το ξόρκι σβησίματος μνήμης πάνω σε μάγους και έπαιρνε αυτός τα εύσημα των κατορθωμάτων τους.
Οι τρεις τους βρίσκουν την είσοδο της Κάμαρας στο μπάνιο της Μύρτιας που κλαίει και μπαίνουν μέσα και βρίσκουν ένα τεράστιο δέρμα φιδιού. Ο Λόκχαρτ προσπαθεί να σταματήσει τους Χάρι και Ρον χρησιμποιώντας το ξόρκι μνήμης. Το ξόρκι όμως πηγαίνει πάνω του και έτσι χάνεται η δική του μνήμη. Τότε ένα μέρος της Κάμαρας καταρρέει και χωρίζει το Χάρι από τους άλλους. Τότε συνεχίζει μόνος του και βρίσκει την Τζίνι. Ξαφνικά εμφανίζεται ο Τομ Ριντλ, εξηγώντας ότι είναι μια μνήμη που διατηρείται στο βιβλίο για πενήντα χρόνια. Συνεχίζει λέγοντας ότι θα πάρει την ψυχή της Τζίνι ώστε να ανακτήσει τις δυνάμεις του. Ο Χάρι μαθαίνει ότι ο Τομ είναι ο διάδοχος του Σλίθεριν και στην πραγματικότητα είναι ο Λορδος Βόλντεμορτ στην εφηβική ηλικία. Ο Ριντλ στέλνει το Βασιλίσκο να σκοτώσει το Χάρι. Τότε έρχεται ο Φωκς, ο φοίνικας του Νταμπλντορ, και δίνει στο Χάρι το Καπέλο, το οποίο μέσα κρύβει το Ξίφος του Γκόντρικ Γκρίφιντορ. Μετά από μια τρομακτική μάχη, ο Χάρι σκοτώνει τον Βασιλίσκο, μαχαιρώνοντάς τον στο στόμα. Δυστυχώς όμως ένα δόντι του τρυπάει το χέρι του Χάρι.
Καθώς πεθαίνει από το δηλητήριο του Βασιλίσκου, ο Χάρι καταστρέφει τον Τομ Ριντλ, τρυπώντας το βιβλίο του με το δόντι. Τότε η Τζίνι ανακτά τις αισθήσεις της και βρίσκει το Χάρι πληγωμένο, αλλά ο Φωκς τον γιατρεύει με τα δάκρυά του. Αργότερα όταν ο Χάρι ομολογεί στο Ντάμπλντορ τη φοβία του ότι είναι κακός, ο Νταμπλντορ τον καθησυχάζει λέγοντάς ότι του μόνο ένα γνήσιο μέλος του Γκρίφιντορ θα μπορούσε να επικαλεστεί του Ξίφους.