H Κεφαλονιά κατακτήθηκε από τους Βενετούς το 1500 όπου ήταν μία σπάνια δημοκρατική επιτυχία κατά τον 2ο Βενετοτούρκικο πόλεμο στον οποίο ηττήθηκαν από τους Οθωμανούς. Από τότε μέχρι τη δημοκρατική πτώση το 1797 η Κεφαλονιά άνηκε στο κράτος της θάλασσας με τα υπόλοιπα Επτάνησα και η τελευταία τους κατάκτηση ήταν το 1684 στη Λευκάδα. Η φιλελεύθερη κατάσταση που επικρατούσε στην Κεφαλονιά κατά τη διάρκεια της Βενετοκρατίας οδήγησε τον κυβερνήτη των Βενετών Μαρκαντόνιο Τζουστιάν (1516-1571) να τυπώσει βιβλία στα Εβραϊκά και να τα εξάγει σε όλη τη Μεσόγειο.
Στο μεταξύ οι Βενετοί έχτισαν το κάστρο της Άσσου από το 1593 έως το 1596 με σχέδια του διάσημου Βενετού μηχανικού Μαρίνου Γκεντλίνη όπου εγκαταστάθηκε μόνιμα στο νησί, παντρεύτηκε Ελληνίδα και το κατέγραψαν στη Χρυσή βίβλο. Oι απόγονοι του Μαρίνου Γκεντλίνη είναι Κεφαλονίτες και το επώνυμό τους είναι Γκεντλίνης. Το κάστρο έχει θέα στον όρμο της Αγίας Κυριακής που βρίσκεται στο βορειοδυτικό μέρος του νησιού και βόρεια από την Παλική. Το κάστρο κατασκευάστηκε για να προστατέψει τους κατοίκους του νησιού από πειρατικές και ναυτικές επιδρομές. Παλιά το κάστρο ήταν πρωτεύουσα του βόρειου μέρους του νησιού αλλά όταν κατέκτησαν τη Λευκάδα το 1684 οι επιδρομές των Οθωμανών ελαττώθηκαν με αποτέλεσμα να χάσουν τη στρατηγική του σημασία και οι Βενετοί έκτισαν νέα πρωτεύουσα για όλο το νησί το Αργοστόλι. Μετά την επανάσταση του 1821 πήγαν στο κάστρο περίπου 7.000 κάτοικοι από το Σούλι Θεσπρωτίας για περισσότεροι ασφάλεια. Όμως μετά τους καταστροφικούς σεισμούς του 1953 έγιναν πάρα πολλές ζημιές και σήμερα διατηρείται ως τουριστικός προορισμός. Από τις αρχές του 16ου αιώνα έως τον 18ο αιώνα η Ζάκυνθος και η Κεφαλονιά είχαν την μεγαλύτερη παραγωγή φραγκοστάφυλου στον κόσμο. Είχαν μεγάλο στόλο και αφετηρία το ναυπηγείο του Ντάνζινγκ. Εκείνη την εποχή οι κάτοικοι έχτιζαν τις πόλεις και τα χωριά σε λόφους κοντά στο κάστρο, γιατί εκείνη την εποχή υπήρχαν σε όλη τη Μεσόγειο πειρατές. Επίσης η Συνθήκη του Κάμπο Φόρμιο το 1797 παραχώρησε τα Επτάνησα στους Γάλλους.